مدرسه‌عالی شهید مطهری تحت نام مدرسه ناصری یا مدرسه‌عالی سپهسالار توسط مرحوم میرزا حسین‌خان سپهسالار (صدراعظم ناصرالدین‌شاه قاجار) در سال ۱۲۵۷ شمسی/ ۱۲۹۶ قمری/ ۱۸۷۸ میلادی به‌عنوان مرکزی همانند الازهر در مصر، بر اساس نهاد وقف بنیان نهاده شد. این مرکز با هدف بهره‌گیری از علوم جدید در پیشبرد معارف اسلامی در سال ۱۲۷۱ شمسی/ ۱۳۱۳ قمری/ ۱۸۹۱ میلادی آغاز به کار و مطابق وقف‌نامه، طلاب این مدرسه، علوم معقول و منقول را فرا می‌گرفتند.
این مجموعه به‌عنوان قدیمی‌ترین مرکز در سطح آموزش عالی در ایران فعال بوده و حتی محل اولیه دانشکده الهیات و معارف اسلامی دانشگاه تهران در زمان تأسیس (سال ۱۳۱۳ شمسی) تحت عنوان دانشکده معقول و منقول در این مدرسه بوده است. در سال ۱۳۴۸ شمسی، برنامه آموزشی دوره مدرسی علوم دینی مدرسه‌عالی سپهسالار در سطح لیسانس در دو رشته «علوم قرآن و فقه اسلامی» و «کلام و حکمت اسلامی» مورد تأیید وزارت علوم و آموزش عالی وقت قرار گرفت. این روند تا انقلاب شکوهمند اسلامی در سال ۱۳۵۷ شمسی ادامه داشت. پس از انقلاب و با شهادت آیت‌الله استاد مطهری (ره)، مدرسه‌عالی سپهسالار به مدرسه‌عالی شهید مطهری تغییر نام یافت و دور جدیدی از حیات آن آغاز شد که همراه با برنامه‌ریزی آموزشی و تربیتی نوینی بود.
بر اساس وقف‌نامه، تولیت مدرسه‌عالی با حاکم وقت است که فردی را به نیابت از خود به این کار می‌گمارد. اولین فردی که این مسئولیت را بر عهده گرفت، میرزا یحیی خان مشیرالدوله برادر میرزا حسین‌خان سپهسالار، مؤسس مدرسه بود و تا پیروزی انقلاب اسلامی ۲۸ نفر نیابت تولیت را عهده‌دار بودند. بعد از پیروزی انقلاب اسلامی و با حکم رهبر کبیر انقلاب حضرت امام خمینی، آیت‌الله امامی کاشانی به عنوان تولیت این مدرسه منصوب گردید. از فرودین ۱۴۰۳ شمسی نیز حجة‌الاسلام‌والمسلمین دکتر عبدالعلی توجُّهی با حکم رهبر انقلاب اسلامی به تولیت مدرسه‌عالی شهید مطهری گمارده شد.
